Grundläggande egenskaper

Produktnamn	Brexanolon
CAS-nummer	516-54-1
Molekylformel	C21H34O2
Formel Vikt	318.501
Synonymer	Allopregnanolon Brexanolon 516-54-1 Allotetrahydroprogesteron Allopregnan-3alpha-ol-20-one
Utseende	Vitt pulver
Förvaring och hantering	Torr, mörk och vid 0 - 4 ° C under kort tid (dagar till veckor) eller -20 ° C för långvarig (månader till år) ..

 

Brexanolon Beskrivning

Brexanolon är ett unikt, intravenöst administrerat, neuroaktivt steroide antidepressiva medel som används vid behandling av måttlig till svår postpartumdepression. I kliniska prelicensure-studier var behandling med brexanolon inte associerad med en förhöjd frekvens av serumaminotransferashöjningar, och den har inte kopplats till fall av kliniskt uppenbar akut leverskada.

Brexanolon är också en 3-hydroxi-5-alfa-pregnan-20-on, i vilken hydroxigruppen vid position 3 har alfa-konfiguration. Det är en metabolit av könshormonet progesteron och används för behandling av postpartumdepression hos kvinnor. Det har en roll som en mänsklig metabolit, ett antidepressivt medel, en GABA-modulator, ett intravenöst bedövningsmedel och ett lugnande medel.

 

Brexanolone Verkningsmekanism

Verkningsmekanismen för brexanolon är inte helt känd. Brexanolon är en vattenhaltig formulering av allopregnanolon. Allopregnanolon är en viktig metabolit av progesteron. Nivåerna av allopregnanolon fortsätter att öka med progesteron under graviditeten med den högsta under tredje trimestern. Allopregnanolon är en potent, endogen neuroaktiv steroid som modulerar neuronal excitabilitet genom positiv allosterisk modulering på synaptiska och extrasynaptiska gamma-aminosmörsyra (GABA) typ A-receptorer. De extrasynaptiska GABA-receptorerna typ A förmedlar tonisk hämning vilket gör allopregnanolons mekanism unik jämfört med bensodiazepiner som förmedlar fashämningen vid GABA-typ A-receptorer.

 

Brexanolone-applikation

Brexanolone är det första läkemedlet som någonsin har godkänts av amerikanska FDA specifikt för behandling av postpartumdepression (PPD) hos vuxna kvinnor. Eftersom PPD, liksom olika andra typer av depression, kännetecknas av sorg, värdelöshet eller skuld, kognitiv försämring och / eller möjligen självmordstankar, anses det vara ett livshotande tillstånd. Studier har följaktligen visat att PPD verkligen kan ha djupgående negativa effekter på moderns spädbarnsband och senare spädbarns utveckling. Utvecklingen och tillgängligheten av brexanolon för behandling av PPD hos vuxna kvinnor ger därefter en ny och lovande behandling där få fanns tidigare. I synnerhet är användningen av brexanolon vid behandling av PPD omgiven med löfte eftersom det delvis fungerar som ett syntetiskt tillskott för eventuella brister i endogen brexanolon (allopregnanolon) hos postpartumkvinnor som är mottagliga för PPD medan många vanliga antidepressiva läkemedel framkallar åtgärder som kan modulera närvaron och aktiviteten av ämnen som serotonin, noradrenalin och / eller monoaminoxidas men förmedla inte aktiviteter som är direkt associerade med PPD som naturliga fluktuationer i nivåerna av endogena neuroaktiva steroider som allopregnanolon. Och slutligen, även om brexanolon också kan genomgå kliniska prövningar för att undersöka dess förmåga att behandla superrefraktär status epilepticus, verkar det som om vissa sådana studier inte har lyckats uppfylla primära slutpunkter som jämför framgång vid avvänjning av tredje linjens medel och upplösning livshotande status epilepticus med brexanolon jämfört med placebo när det läggs till standard-of-care.

 

Brexanolone biverkningar och varning

Brexanolon metaboliseras i stor utsträckning genom många vägar och är därför osannolikt att det har betydande läkemedelsinteraktioner. CYP2C9 är det enda cytokrom P450-enzymet som har visat sig hämmas av brexanolon i in vitro-studier. En klinisk interaktionsstudie visade inga förändringar i farmakokinetiken när brexanolon administrerades samtidigt med fenytoin, ett CYP2C9-substrat. Missbrukspotential har också visats vara låg, vilket framgår av inga skillnader i subjektiva rapporter jämfört med placebo. När det gäller effekterna av nedsatt lever- och njurfunktion på farmakokinetiken sågs inga förändringar i tolerans hos patienter med måttlig till svår leversjukdom, och inga dosjusteringar var nödvändiga för svår njursjukdom. Emellertid kan solubiliseringsmedlet SBECD ackumuleras hos patienter med allvarligt nedsatt njurfunktion och brexanolon bör därför inte ges till patienter med njursjukdom i slutstadiet.

 

Hänvisning

[1] Meltzer-Brody S, Colquhoun H, Riesenberg R, et al.: Brexanolone-injektion i postpartumdepression: två multicenter, dubbelblinda, randomiserade, placebokontrollerade fas 3-studier. Lancet 2018; 392: 1058–1070 Crossref, Google Scholar.

[2] Luke DR, Tomaszewski K, Damle B, et al.: Översyn av den grundläggande och kliniska farmakologin för sulfobutyleter-beta-cyklodextrin (SBECD). J Pharm Sci 2010; 99: 3291–3301 Crossref, Google Scholar.

[3] Brexanoloninjektion, för intravenös användning: Sponsor Briefing Document. Cambridge, Mass, Sage Therapeutics, Psychopharmacologic Drug Advisory Committee och Drug Safety and Drug Safety and Risk Management Meeting, 2 nov 2018. Google Scholar.

[4] Luisi S, Petraglia F, Benedetto C, Nappi RE, Bernardi F, Fadalti M, Reis FM, Luisi M, Genazzani AR. Serumnivåer av allopregnanolon hos gravida kvinnor: förändringar under graviditet, vid förlossning och hos hypertensiva patienter. J Clin Endocrinol Metab. 2000 jul; 85 (7): 2429-33. [PubMed].

[5] Paul SM, Purdy RH. Neuroaktiva steroider. FASEB J. 1992 Mar; 6 (6): 2311-22. [PubMed].

[6] Farrant M, Nusser Z. Variationer på ett hämmande tema: fasisk och tonisk aktivering av GABA (A) -receptorer. Nat Rev Neurosci. 2005 mar; 6 (3): 215-29. [PubMed].

[7] Johannsen BM, Larsen JT, Laursen TM, Bergink V, Meltzer-Brody S, Munk-Olsen T. All-Cause Mortality hos kvinnor med allvarliga psykiska störningar efter förlossningen. Am J Psychiatry. 2016 juni 01; 173 (6): 635-42. [Gratis PMC-artikel] [PubMed].

[8] Noorlander Y, Bergink V, van den Berg MP. Upplevd och observerad interaktion mellan mor och barn vid tidpunkten för sjukhusvistelse och frisättning vid förlossningsdepression och psykos. Arch Womens Ment Health. 2008; 11 (1): 49-56. [PubMed].

---