Alzheimers läkemedel (AD-läkemedel) kandidater: J147, CMS121, CAD31
1. Vad är Alzheimers och geroprotektorer (GNP)
Alzheimers är den vanligaste orsaken till demens, är en typ av demens som orsakar problem med minne, tänkande och beteende. Symtom utvecklas vanligtvis långsamt och förvärras med tiden och blir allvarliga nog för att störa dagliga uppgifter.Alzheimers sjukdom står för 60 procent till 80 procent av demensfall. Och ålderdom är den största riskfaktorn för många sjukdomar, inklusive Alzheimers sjukdom (AD) och cancer.
( 9 21 13 )↗
PubMed Central
Högt respekterad databas från National Institutes of HealthGå till källan
2. Orsak till Alzheimers sjukdom
Forskare tror att det inte finns en enda orsak till Alzheimers sjukdom. Hur får du Alzheimers sjukdom? Sjukdomen utvecklas sannolikt från flera faktorer, såsom genetik, livsstil och miljö. Forskare har identifierat faktorer som ökar risken för Alzheimers. Medan vissa riskfaktorer - ålder, familjehistoria och ärftlighet - inte kan ändras, tyder nya bevis på att det kan finnas andra faktorer som vi kan påverka.
-Ålder
Den största kända riskfaktorn för Alzheimers är ökande ålder, men Alzheimers är inte en normal del av åldrandet. Medan ålder ökar risken är det inte en direkt orsak till Alzheimers.
De flesta personer med sjukdomen är 65 år och äldre. Efter 65 års ålder fördubblas risken för Alzheimers var femte år. Efter 85 års ålder når risken nästan en tredjedel.
-Familjehistoria
En annan stark riskfaktor är familjehistoria. De som har förälder, bror eller syster med Alzheimers är mer benägna att utveckla sjukdomen. Risken ökar om mer än en familjemedlem har sjukdomen.
-Genetik (ärftlighet)
Forskare vet att gener är involverade i Alzheimers. Två kategorier av gener påverkar huruvida en person utvecklar en sjukdom: riskgener och deterministiska gener.
-Huvudskada
Det finns en koppling mellan huvudskada och framtida risk för demens. Skydda din hjärna genom att spänna fast säkerhetsbältet, bära din hjälm när du deltar i sport och "fallskydda" ditt hem.
-Start-huvudanslutning
( 12 24 23 )↗
PubMed Central
Högt respekterad databas från National Institutes of HealthGå till källan
3. Alzheimers läkemedelskandidater: J147, CMS121, CAD31
Idag är Alzheimers ledande inom biomedicinsk forskning. Forskare arbetar för att avslöja så många aspekter av Alzheimers sjukdom och andra demens som möjligt. Några av de mest anmärkningsvärda framstegen har belyst hur Alzheimers påverkar hjärnan. Förhoppningen är att denna bättre förståelse kommer att leda till nya behandlingar. Många potentiella tillvägagångssätt utreds för närvarande över hela världen.
Viktminskning läkemedel 2,4-Dinitrophenol (DNP) fördelar i bodybuilding
Salk's Cellular Neurobiology Laboratory startade med två kemikalier som finns i växter som har visat medicinska egenskaper: fisetin, en naturlig produkt härrörande från frukt och grönsaker, och curcumin, från curry spice-gurkmejan. Från dessa syntetiserades laget tre AD läkemedel kandidater baserade på deras förmåga att skydda neuroner från multipla toxiciteter associerade med åldringshjärnan. Labbet visade att dessa tre syntetiska kandidater (känd som CMS121, CAD31 och J147), liksom fisetin och curcumin, reducerade de molekylära markörerna av åldrande, liksom demens, och förlängde median livslängden hos möss eller flugor.
Det är viktigt att gruppen demonstrerade att de molekylära vägarna involverade av dessa AD-läkemedelskandidater är desamma som två andra välforskade syntetiska föreningar som är kända för att förlänga livslängden hos många djur. Av denna anledning, och baserat på resultaten från sina tidigare studier, säger teamet fisetin, curcumin och de tre AD-läkemedelskandidaterna alla uppfyller definitionen av att vara geroneuroprotektorer.
Andra studier i laboratoriet bestämmer om dessa föreningar har effekter på organ utanför hjärnan. "Om dessa läkemedel har fördelar för andra kroppssystem, till exempel upprätthåller njurfunktionen och den övergripande muskelhälsan, kan de användas på ytterligare sätt att behandla eller förhindra åldrande sjukdomar, säger Schubert.
- Alzheimers läkemedelskandidater (AD-läkemedel): J147
Curcumin, den viktigaste ingrediensen i den indiska karryspice-gurkmejan är en multitargetförening som minskar inflammation, ROS-produktion, amyloid toxicitet och excitotoxicitet och är mycket effektiv i gnagaremodeller av AD. Emellertid har curcumin mycket låg neurotrofisk aktivitet, dålig biotillgänglighet och dålig hjärnpenetri. För att förbättra den neurotrofa aktiviteten och metaboliska stabiliteten hos curcumin använde vi SAR-driven iterativ kemi för att förbättra de farmakologiska egenskaperna samtidigt som den ökar dess styrka och aspekter av dess biologiska aktiviteter. Initialt modifierades det starkt labila diketo systemet av curcumin till en pyrazol för att göra CNB-001, med förbättrad stabilitet och neuroprotektiv aktivitet över curcumin. Systemisk undersökning av grupper på tre fenylringar av CNB-001 visade att hydroxylgrupperna inte är nödvändiga för aktivitet i de sju screeningsanalyserna. Tillsatsen av två metylgrupper till den pyrazolbundna fenylringen ledde till CNB-023 med förbättrad potens över CNB-001. CNB-023 är emellertid mycket lipofil (cLogP = 7.66) och föreningar med hög lipofilitet har multipla skulder. För att minska lipofiliciteten och identifiera de minimala strukturella kraven för aktivitet, avlägsnades en av de två cinnamylgrupperna och ytterligare optimering ledde till en extremt potent liten molekyl J147. J147 är 5-10 gånger mer potent i alla screeningsanalyserna som CNB-001, medan curcumin har liten eller ingen aktivitet vid vilken analys som helst. J147 är inte bara mycket potent men har också goda fysikalisk-kemiska egenskaper (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) har studerats mycket i normala ålders- och AD-modeller där den har enastående terapeutisk effekt.
Någon oro som gör J147 kan nedbrytas till aromatiska aminer / hydraziner som är potentiellt cancerframkallande. För att utforska denna möjlighet studerades den metaboliska stabiliteten för J147 i mikrosomer, i musplasma och in vivo. Det visades att J147 (1146963-51-0) nedbryts inte till aromatiska aminer eller hydraziner, att ställningen är exceptionellt stabil och att den modifieras till två eller tre oxidativa metaboliter i humant, mus, råtta, apa och hundlevermikrosomer. För att undersöka säkerheten hos dessa metaboliter har vi syntetiserat alla tre humana levermikrosomala metaboliter och analyserat dem för biologisk aktivitet i neuroprotektionsanalyserna. Ingen av dessa metaboliter är toxiska, och många av metaboliterna har biologiska aktiviteter som liknar J147.
- Alzheimers läkemedelskandidater (AD-läkemedel): CMS121
CMS121 är derivatet av fisetin. Under de senaste åren har vi visat att flavonoid fisetin är en oralt aktiv, neuroskyddande och kognitionsförbättrande molekyl i flera djurmodeller av CNS-störningar. Fisetin har direkt antioxidantaktivitet och kan bibehålla de intracellulära nivåerna av GSH under stress. Dessutom har fisetin både neurotrof och antiinflammatorisk aktivitet. Detta breda utbud av åtgärder antyder att fisetin har förmågan att minska förlusten av neurologisk funktion associerad med flera störningar. Emellertid har dess relativt höga EC50 i cellbaserade analyser (2-5 μM), låg lipofilicitet (cLogP 1.24), hög tPSA (107) och dålig biotillgänglighet begränsad fisetin för vidare utveckling som läkemedelskandidat.
Utmaningen var att förbättra fisetins styrka i flera neuroprotektiva vägar samtidigt som de fysikalisk-kemiska egenskaperna ändrades för att överensstämma med de för framgångsrika CNS-läkemedel (molekylvikt ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Två olika tillvägagångssätt användes för att förbättra fisetin. I den första modifierades de olika hydroxylgrupperna på ett systematiskt sätt för att eliminera möjliga sulfat / glukuronidatmetaboliter. I det andra tillvägagångssättet ändrades flavonstillställningen till kinolin, samtidigt som viktiga strukturella element i fisetin bibehölls. Genom att använda vår strategi för upptäckt av flera läkemedel har vi genererat ett antal derivat med kraftigt förbättrade aktiviteter inom neuroskyddande oxytos vitro-ischemi-analyser. Tre ytterligare aktiviteter av fisetin bibehölls i derivaten, inklusive upprätthållande av GSH, hämning av bakteriell lipopolysackarid (LPS) -inducerad mikroglialaktivering och PC12-celldifferentiering, ett mått på neurotrof aktivitet. Flavonderivat CMS-140 och kinolonderivat CMS-121 är 600 respektive 400 gånger starkare än fisetin i ischemi-analysen (figur
- Alzheimers läkemedelskandidater (AD-läkemedel): CAD31
Alla de multipla fysiologiska effekterna av CAD31 var gynnsamma i samband med att förebygga några av de toxiska händelserna i åldersrelaterade neurodegenerativa sjukdomar.
CAD31 är en läkemedelskandidat för Alzheimers sjukdom (AD) som valdes på grundval av dess förmåga att stimulera replikering av humana embryonala stamceller härledda neurala föregångarceller såväl som i APPswe / PS1ΔE9 AD-möss. För att flytta CAD-31 mot kliniken genomfördes experiment för att bestämma dess neuroskyddande och farmakologiska egenskaper, samt att analysera dess terapeutiska effekt i en rigorös musmodell av AD.
( 16 34 25 )↗
PubMed Central
Högt respekterad databas från National Institutes of HealthGå till källan
4.Conclusion
Forskargruppen fokuserar nu på att få två BNP i mänskliga kliniska prövningar. Fisetin-derivatet, CMS121, är för närvarande i de djurtoxikologiska studier som krävs för godkännande av FDA för att starta kliniska prövningar. Curcuminderivatet, J147, är under FDA granskning för ersättning för att starta kliniska prövningar för AD tidigt nästa år. Gruppen planerar att införliva biokemiska markörer för åldrande i de kliniska prövningarna för att analysera potentiella geroprotektiva effekter. Utredarna säger att upptäckten av dessa AD-läkemedelskandidater bekräftar läkemedelsupptäcktsmodellen som de har utvecklat som en trovärdig metod för att identifiera ytterligare BNP-föreningar som kommer att bidra till att främja hälsosam åldrande. Detta kan kraftigt påskynda rörledningen för droger för att behandla ålderssjukdomar för vilka det för närvarande inte finns några botemedel.
AASraw är den professionella tillverkaren av J147, CMS121, CAD31-pulver som har oberoende labb och stor fabrik som stöd, all produktion kommer att utföras under CGMP-reglering och spårbart kvalitetskontrollsystem. Försörjningssystemet är stabilt, både detalj- och grossistorder är acceptabla. Välkommen att lära dig mer information om AASraw!
Nå mig nu